항생제 작용기전

0. 항생제가 작용하는 박테리아의 타겟은 크게 5가지로 나눌 수 있는데 미생물 외부의 1)세포벽, 2)세포막과 내부의 3)리보솜, 4)핵산 그리고 5)엽산생성과정이다.

 

1. 세포벽 합성 억제는 일반적으로 bactericidal effect를 지닌다. Peptidoglycan은 NAG와 NAM이 엮인 backbone, 여기에서 툭 튀어나온 stem-peptide, 이 peptide chain이 엮여서 이루는 peptide bridge를 구성요소로 한다.

- B-lactams는 inner cytoplasmic membrane에 있는 transpeptidase enzymes (penicillin-binding proteins, PBPs)에 결합하여 stem-peptide의 cross-linking 단계를 경쟁적으로 억제한다.

- Glycopeptides는 stem-peptides의 D-alanine residues에 붙어서 glycosyltransferase를 방해하며 NAG-NAM units의 polymerization을 방해한다.

- Bacitracin(topical)과 Fosfomycin은 세포질에서 peptidoglycan의 전구체 형성에 관여하는 효소의 작용과정을 교란한다.

 

2. 단백 합성 억제는 aminoglycoside를 제외하고 bacteriostatic하다.

 

- 대부분의 단백 합성 억제제는 bacterial ribosome에 작용한다. 어떤 것은 30S에 작용하며 어떤 것은 50S에 작용한다.

- Aminoglycosides는 30S ribosomal subunit의 16S rRNA에 비가역적으로 붙어서 tRNA가 ribosome 내의 A site에서 P site로 translocation하는 것을 막고 1) 낮은 확률로 mRNA의 misreading을 유발하여 peptide chain 내에 잘못된 아미노산을 끼워 넣거나 2) 높은 확률로 translocation 자체를 막는다.

- Spectinomycin은 16S rRNA의, 다른 AGs와는 다른 위치에 붙는데 codon misreading은 일으키지 않으며 growing peptide chain의 translocation inhibition만 일으키므로 bacteriostatic effect만을 가진다고 한다.

- 이를 통해 보면 대부분의 AGs는 높은 확률로 bacteriostatic effect를 발휘하며 그 와중에 낮은 확률로 bactericidal effect를 내어 net bactericidal agent로 작용하는가 보다.

- Tetracyclines도 AGs와 같은 부위에 작용하며 가역적으로 작용한다는 점에서 다르다. Ribosomal A site에 tRNA가 붙는 것을 막아서 peptide elongation을 막는다.

- Tigecycline은 1) minocycline의 유도체이며 2) 임상적으로 유일하게 사용가능한 glycylcycline이다. 작용기전은 비슷하나 tetracycline의 가장 흔한 저항성 기전을 우회할 수 있다는 점에서 특징적이다.

- Macrolides와 Ketolides는 50S ribosomal subunit의 23S rRNA에 붙는다. Chain이 ribosome에서 빠져나가는 tunnel의 끝부분에 붙음으로써 peptide chain의 elongation을 막는다.

- Lincosamides 중 임상적으로 유일하게 쓰이는 clindamycin은 역시 50S ribosomal subunit의 23S rRNA에 붙는다. A와 P site와 작용하여 peptide bond formation을 억제한다.

- Streptogramins는 임상적으로는 group A인 dalfopristin과 group B인 quinupristin의 병합사용만이 유용하다고 되어있다. 두 구성요소 모두 50S ribosomal subunit의 23S rRNA에 붙으며 gp A는 peptydyl transferase center의 A와 P site 모두에 붙어서 elongation을 막으며 gp B는 macrolides와 거의 유사한 위치에 붙어서 새로 만들어진 peptide가 ribosome에서 나가는 것을 방해한다. 1) 두 group의 combination은 bactericidal하며 2) quinupristin은 macrolide resistance에 대하여 cross resistance를 가진다. 3) Dalfopristin 하나만은 bacteriostatic하다.

- Chloramphenicol은 50S ribosomal subunit의 23S rRNA에 붙으며 macrolides와 lincosamides와 비슷하게 A site에 붙는다.

- Oxazolidinones인 linezolid는 50S ribosomal subunit의 23S rRNA의 A site에 직접적으로 붙어서 단백 합성 자체를 막아버린다.

- Mupirocin은 topical agent로 사용된다. Isoleucyl tRNA synthetase에 isoleucine과 경쟁적으로 작용하여 (못 만들어지게 하여) isoleucyl tRNA를 고갈시키고 단백 합성을 저해하게 된다.

 

 

3. 박테리아 대사의 저해(antimetabolites)

 

- 몇몇 핵산, 몇몇 아미노산, acetyl-CoA의 생성에 관련된 1-carbon transfer reaction에서 보조인자로 작용하는 엽산의 합성에 관여하는 경로에 작용(저해)하는 물질이다.

- Sulfonamides는 p-aminobenzoic acid(PABA)를 pteridine에 넣어서 dihydropteroate를 만드는 dihydropteroate synthetase를 억제한다. PABA의 구조유사체라고 한다.

- Dihydropteroate에 glutamate를 더하고 dihydrofolate reductase가 작용하면 tetrahydrofolate가 되는데 이 과정을 촉진하는 것이 dihydrofolate synthase이다. Trimetoprim은 pteridine의 구조유사체이며 dihydrofolate reductase를 저해한다.

- 보통 사용하는 것은 trimethoprim-sulfamethoxazole 병합요법으로 확실하게 엽산 생성의 two sequential steps를 확실히 저해하기 위해 사용한다.

- Local breakdown of leukocytes and host tissues로 exogenous concentrations of the end products of the folate pathway(thymidine and purines)가 늘어날 경우에 약효가 저하될 수 있다.

 

 

4. 핵산 합성과 작용의 억제

 

- Quinolones에는 1세대인 nalidixic acid와 fluorinated derivatives인 nor, cipro, levo, moxi, gemifloxacin 등이 있다. DNA gyrase(topoisomerase II)와 DNA topoisomerase IV에 작용하여 enzyme-DNA complex의 움직임을 제한시키고 치명적인 double-strand breakage를 일으켜서 bactericidal effect를 나타낸다.

- Rifamycins은 bacterial RNA polymerase의 B-subunit에 붙어서 mRNA의 elongation을 막는다.

- Nitrofurantoin이 박테리아 효소에 의해 환원되면 DNA strand breakage를 일으키는 고반응성 유도체를 형성한다. 하부요로 계 감염에서만 사용한다.

- Metronidazole은 특정 혐기성 세균에만 듣는데 그 세균들의 전자전달계에 의해서 nitro group이 환원되면 DNA에 손상을 입혀서 bactericidal effect를 나타내는 반응성이 있는 중간산물이 생성된다.

 

 

5. 세포막 안정성 교란을 일으키는 두 가지 bactericidal agents

 

- Polymyxin은 polymyxin B와 E(colistin)로 나뉜다. Cationic cyclic polypeptides로 작용하여 세포막과 외막을 교란한다. 외막의 경우는 lipopolysaccharide와 결합한다.

- Daptomycin은 칼슘이 있을 때 그람양성균의 세포막에 작용하여 채널을 형성, 세포질의 칼륨 이온을 유출시키고 막 탈분극을 일으킨다.

 

Reference

Harrison, T., Wiener, C., Brown, C. and Hemnes, A. (2015). Harrison's principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill Medical.